Sağlık Araştırmalarında Randomize Kontrollü Çalışmalar (RKÇ)

Randomize kontrollü çalışma (RKÇ), sağlık araştırmalarında bir müdahalenin etkinliğini değerlendirmek için kullanılan altın standart araştırma tasarımıdır. Katılımcıların müdahale ve kontrol gruplarına rastgele atanması, bilinen ve bilinmeyen karıştırıcı değişkenlerin etkisini en aza indirir ve nedensellik çıkarımlarını güçlendirir.

RKÇ Neden Altın Standarttır?

Rastgele atama, gruplar arasındaki sistematik farklılıkları ortadan kaldırır. Yeterli örneklem büyüklüğünde, yaş, cinsiyet, hastalık şiddeti, genetik yapı gibi potansiyel karıştırıcı değişkenler her iki grupta da eşit dağılır. Bu durum, gözlenen farkların yalnızca müdahaleye atfedilmesine olanak tanır. Kanıta dayalı tıp hiyerarşisinde RKÇ'ler, gözlemsel çalışmaların üzerinde ve sistematik derleme ile meta-analizlerin hemen altında yer alır.

Klinik Araştırma Fazları

İlaç ve tedavi geliştirme süreci sistematik fazlardan oluşur:

• Faz I: Güvenlik ve doz belirleme çalışmasıdır. Küçük bir gönüllü grubunda (20-80 kişi) ilacın güvenliği, farmakokinetik özellikleri ve doz aralığı değerlendirilir.
• Faz II: Etkinlik ve yan etki çalışmasıdır. Orta büyüklükte bir hasta grubunda (100-300 kişi) ilacın etkinliği ve kısa süreli yan etkileri incelenir.
• Faz III: Büyük ölçekli karşılaştırmalı çalışmadır. Geniş bir hasta popülasyonunda (1000-3000+ kişi) ilacın mevcut tedavilerle veya plaseboyla karşılaştırmalı etkinliği ve güvenliği değerlendirilir. Ruhsatlandırma kararları büyük ölçüde bu faza dayanır.
• Faz IV: Pazarlama sonrası gözetim çalışmalarıdır. İlaç onaylandıktan sonra gerçek klinik kullanımda nadir yan etkiler ve uzun vadeli etkiler izlenir.

Randomizasyon Yöntemleri

Rastgele atama farklı tekniklerle gerçekleştirilebilir:

• Basit randomizasyon: Yazı-tura veya bilgisayar tabanlı rastgele sayı üreteci kullanılır. Küçük örneklemlerde dengesiz gruplara yol açabilir.
• Blok randomizasyon: Belirli bloklar içinde eşit sayıda katılımcının her gruba atanmasını sağlar. Örneğin 4'lü bloklarda her zaman 2 deney, 2 kontrol olur.
• Tabakalı randomizasyon: Önemli prognostik faktörlere (yaş, cinsiyet, hastalık evresi) göre tabakalar oluşturulur ve her tabaka içinde ayrı randomizasyon yapılır.
• Minimizasyon: Dinamik bir atama yöntemidir; her yeni katılımcı, gruplar arası dengeyi en iyi koruyan gruba atanır.

Körleme (Blinding)

Körleme, katılımcıların ve/veya araştırmacıların hangi gruba atandığını bilmemesini sağlayarak beklenti ve gözlemci yanlılığını önler:

• Tek kör: Yalnızca katılımcılar grup atamasından habersizdir
• Çift kör: Hem katılımcılar hem de tedaviyi uygulayan araştırmacılar habersizdir
• Üçlü kör: Katılımcılar, araştırmacılar ve veri analizcileri habersizdir

Bazı müdahalelerde (cerrahi, fizik tedavi, eğitim müdahaleleri) tam körleme mümkün olmayabilir. Bu durumda sonuç değerlendirmesinin kör yapılması (kör değerlendirici) önerilir.

Plasebo Kontrolü ve Aktif Karşılaştırıcı

Plasebo kontrollü çalışmalarda kontrol grubu etkisiz bir tedavi alır. Bu tasarım, müdahalenin plasebo etkisinin ötesindeki gerçek etkisini ortaya koyar. Ancak etkili bir tedavinin mevcut olduğu durumlarda plasebo kullanımı etik sorunlar yaratır. Bu nedenle birçok çalışmada aktif karşılaştırıcı tasarım tercih edilir; yani yeni tedavi, mevcut standart tedaviyle karşılaştırılır.

Niyet-İle-Tedavi (Intention-to-Treat) Analizi

Niyet-ile-tedavi analizi, katılımcıların başlangıçta atandıkları gruba göre analiz edilmesini gerektirir; tedaviyi tamamlayıp tamamlamamaları veya protokolden sapmaları dikkate alınmaz. Bu yaklaşım, tedavinin gerçek yaşam koşullarındaki etkinliğini yansıtır ve seçim yanlılığını önler. Alternatif olarak per-protokol analizi yalnızca protokole uyan katılımcıları değerlendirir.

CONSORT Kılavuzu

CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials), RKÇ'lerin şeffaf ve eksiksiz raporlanmasını sağlamak amacıyla geliştirilmiş uluslararası bir kılavuzdur. 25 maddelik bir kontrol listesi ve katılımcı akış diyagramından oluşur. Birçok tıp dergisi yayın için CONSORT uyumluluğunu zorunlu tutmaktadır.

Özel RKÇ Tasarımları

Çapraz (Crossover) Tasarım

Katılımcılar sırayla hem tedavi hem kontrol koşulunu deneyimler. Her katılımcı kendi kontrolü olur, bu da bireysel farklılıkları kontrol eder. Ancak taşıma etkisi (carry-over effect) ve sıralama etkisi gibi sorunlara dikkat edilmelidir.

Küme Randomizeli Çalışma

Bireyler yerine kümeler (okullar, hastaneler, köyler) rastgele atanır. Bulaşıcı hastalık müdahaleleri veya toplum düzeyinde müdahalelerde tercih edilir. Küme içi korelasyon (ICC) dikkate alınarak örneklem büyüklüğü hesaplanmalıdır.

RKÇ'lerde Etik Değerlendirmeler

Klinik araştırmalarda bilgilendirilmiş onam, gönüllülük, zarar vermeme ve adalet ilkeleri temeldir. Veri güvenlik izleme kurulları (DSMB), çalışma süresince güvenlik verilerini izler ve ciddi yan etkiler durumunda çalışmanın erken sonlandırılmasını önerebilir. Araştırmacılar Helsinki Bildirgesi ve İyi Klinik Uygulamalar (GCP) ilkelerine uymalıdır.